リティンパ耳科用250μgセットの特徴

本剤を用いた鼓膜穿孔治療法は、自家移植片を必要とせず、侵襲性が低い処置にて鼓膜の閉鎖が行えます。

簡便かつ短時間の処置により外来で行うことが可能です。

鼓膜穿孔患者における鼓膜閉鎖に対する有効性が示されました。
鼓膜穿孔を有する患者を対象とした本療法の国内第Ⅲ相試験の結果、主要評価項目である「観察期16週目における鼓膜閉鎖の有無（画像評価委員会判定）」に基づく鼓膜閉鎖割合は75.0%（95%信頼区間：50.9-91.3%）であり、95%信頼区間の下限値が予め設定された閾値鼓膜閉鎖割合（50.0%）を上回ったことから、本鼓膜穿孔治療法が有効であると判断されました。（こちら）

鼓膜穿孔患者における聴力に対する有効性が示されました。
鼓膜穿孔を有する患者を対象とした本療法の国内第Ⅲ相試験の結果、観察期4週目及び16週目のいずれも本療法による聴力改善割合は100.0％でした。（こちら）
また、気導閾値及び気骨導差は観察期16週目でそれぞれ9.8±8.1dB、6.4±5.6dB低下し、いずれも有意な差が認められました（いずれもP<0.0001、対応のあるt検定）。（こちら）

重大な副作用としてショック、アナフィラキシーがあらわれることがあります。副作用（10%以上）として耳漏が報告されています。電子添文の副作用の項及び臨床成績の項の安全性の結果をご参照ください。（こちら）

創傷治癒促進作用を有するトラフェルミン（遺伝子組換え）と創傷治癒に関与する細胞の足場素材として用いる鼓膜用ゼラチンスポンジを組み合わせました。
トラフェルミン（遺伝子組換え）を浸潤させた鼓膜用ゼラチンスポンジは、複雑な形状の穿孔や大きな穿孔も容易に覆うことができるようにサイズや形状を調製可能です。

4.

効能又は効果

6.

用法及び用量

作用機序

本剤は、主に鼓膜の上皮層に存在しているbFGF^注）受容体（bFGFR）に作用して^1）、内皮細胞、線維芽細胞及びケラチノサイトの増殖や分化を刺激し、上皮下結合組織の迅速な増殖を促すことで穿孔した鼓膜を再生すると考えられています^2-4）。また、鼓膜の血管新生作用も有しており^5）、鼓膜への血流量を増加させることで、障害を受けた鼓膜の三層構造の再生をさらに促進すると推測されています。

注）塩基性線維芽細胞成長因子：basic Fibroblast Growth Factor

1）Kakigi A et al. J Otorhinolaryngol Relat Spec 2010; 71（Suppl 1）: 67-70
2）Mondain M, Ryan A. Laryngoscope 1993; 103: 312-318
3）DeLapp NW, Dieckman DK. J Invest Dermatol 1990; 94: 777-780
4）Ledoux D et al. Prog Growth Factor Res 1992; 4: 107-120
5）Mondain M, Ryan A. Am J Otolaryngol 1994; 15: 344-350

鼓膜穿孔患者における鼓膜閉鎖に対する有効性が示されました^注1）

注1）観察期16週目の鼓膜閉鎖割合

鼓膜閉鎖の有無及び鼓膜穿孔の減少率（画像評価委員会判定、主要・副次評価項目）

主要評価項目である「観察期16週目における鼓膜閉鎖の有無^注2）」に基づく鼓膜閉鎖割合は75.0%（95%信頼区間：50.9-91.3%）であり、95%信頼区間の下限値が予め設定された閾値鼓膜閉鎖割合（50.0%）を上回ったことから、本鼓膜再生療法が有効であると判断しました。
鼓膜穿孔の減少率（平均値±標準偏差）は、観察期4週目及び16週目でそれぞれ92.5±19.2%及び92.2±19.8%でした。

注2）画像評価委員会判定

鼓膜穿孔患者における聴力に対する有効性が示されました

聴力改善の有無（副次評価項目）

「伝音再建後の術後聴力成績判定基準（2010）（日本耳科学会用語委員会）」に準じて定義された聴力改善^注3）は、観察期4週目及び16週目のいずれも鼓膜穿孔の大きさ（グレード）にかかわらず全例〔100%（20/20例）、95%信頼区間：83.2-100%〕に認められました。

注3）

聴力改善あり：以下のいずれか一つ以上を満たすもの
気骨導差15dB以内、治療前後の気導閾値の差15dB以上、治療後気導閾値30dB以内

気導閾値：

音が外耳と中耳を通して内耳へと伝えられることを気導といい、その最小のレベルを気導閾値という。

骨導閾値：

音が頭蓋骨と軟部組織の機械振動を通して内耳へと伝えられることを骨導といい、その最小のレベルを骨導閾値という。

気骨導差：

気導閾値から骨導閾値を差し引いた値

気骨導差^*及び気導閾値^**が、本療法開始前と比べて有意に低下しました

^*4週目：P=0.0003,16週目：P<0.0001、^**4週目：P<0.0001,16週目：P<0.0001（いずれも対応のあるｔ検定）

気骨導差及び気導閾値（副次評価項目）

気骨導差（平均値±標準偏差）は、観察期4週目及び16週目でそれぞれ5.7±3.6dB及び5.3±4.2dBであり、本療法開始前の11.8±6.9dBからそれぞれ6.1±6.1dB（P=0.0003）及び6.4±5.6dB（P<0.0001）低下し、いずれも有意な差が認められました（対応のあるt検定）。
気導閾値（平均値±標準偏差）は、観察期4週目及び16週目でそれぞれ30.1±12.7dB及び29.9±13.3dBであり、本療法開始前の39.8±16.9dBから、それぞれ9.7±8.2dB（P<0.0001）及び9.8±8.1dB（P<0.0001）低下し、いずれも有意な差が認められました（対応のあるt検定）。

安全性（有害事象及び副作用）

有害事象（臨床検査値異常を含む）の発現率は65.0%（13/20例）であり、主な有害事象（10%以上）は、耳漏35.0%（7例/20例）、鼻咽頭炎15.0%（3例/20例）及び喘息10.0%（2例/20例）でした。
副作用の発現率は30.0%（6例/20例）であり、いずれも耳漏30.0%（6例/20例）でした。
また、重篤な有害事象、中止に至った有害事象及び死亡に至った有害事象は認められませんでした。

試験概要

目的	鼓膜穿孔を有する患者を対象として、トラフェルミン（遺伝子組換え）浸潤ゼラチンスポンジを用いた鼓膜再生療法の有効性及び安全性を検討する。
試験デザイン	多施設共同、非盲検、非対照試験
対象	鼓膜穿孔6ヵ月以上経過した自然閉鎖が認められない鼓膜穿孔患者20例
治療方法	トラフェルミン（遺伝子組換え）（100μg/mL）を適量浸潤させたゼラチンスポンジ（トラフェルミン（遺伝子組換え）浸潤ゼラチンスポンジ）を鼓膜穿孔の大きさや形状に合わせて円形に成形し、鼓膜穿孔縁の新鮮創化後、鼓膜穿孔部位を十分覆うように留置し、組織接着剤（フィブリン糊）数滴で接着・閉鎖した。組織接着剤（フィブリン糊）の使用量は、鼓膜穿孔の程度がグレードⅠで1～2滴、グレードⅡで2～3滴、グレードⅢで3～4滴とした。
評価項目	主要評価項目　： 観察期16週目における鼓膜閉鎖の有無（画像評価委員会判定） 副次評価項目　： 鼓膜閉鎖の有無（観察期4週目）、鼓膜穿孔の減少率（観察期4週目及び16週目）、気骨導差及び気導閾値（観察期4週目及び16週目）など 安全性評価項目： 有害事象及び副作用
解析計画	主要評価項目は、観察期16週目における鼓膜閉鎖割合とその95%信頼区間を推定した。鼓膜閉鎖割合の95%信頼区間の下限が50%よりも高ければ、本鼓膜再生療法が有効であると判断することとした。

鼓膜穿孔患者における鼓膜閉鎖、耳鳴及び耳閉感の改善に対して有効性が示されました

鼓膜閉鎖の割合、耳鳴及び耳閉感の改善率

鼓膜閉鎖割合は、実薬群及びプラセボ群でそれぞれ98.1%（52/53耳）及び10.0%（1/10耳）であり、実薬群はプラセボ群に比べて有意に高値でした（P<0.0001、マン・ホイットニーのU検定）。
本療法開始前に耳鳴を認めた患者における施術後の耳鳴の改善率^※1は、実薬群及びプラセボ群98.0%（50/51耳）及び10.0%（1/10耳）であり、実薬群はプラセボ群に比べて有意に高値でした（P<0.0001、マン・ホイットニーのU検定）。
本療法開始前に耳閉感を認めた患者における施術後の耳閉感の改善率^※1は、実薬群及びプラセボ群で95.6%（44/46耳）及び11.1%（1/9耳）^※2であり、実薬群はプラセボ群に比べて有意に高値でした（P<0.0001、マン・ホイットニーのU検定）。

※1患者の回答による

※2コントロール群のため、10耳未満であるが％表記を示した

鼓膜再生療法1回の施術で、77.4%（41耳/53耳）の鼓膜閉鎖を認めました

グレード別鼓膜閉鎖割合、鼓膜閉鎖を認めた施術回数毎の割合

実薬群におけるグレード別の鼓膜閉鎖した耳数は、グレードⅠで9/9耳、グレードⅡで25/25耳、グレードⅢで18/19耳でした。
実薬群における鼓膜閉鎖を認めた施術回数毎の割合は、1回が77.4%（41耳/53耳）、2回が13.2%（7耳/53耳）、3回が5.7%（3耳/53耳）及び4回が1.9%（1耳/53耳）でした。プラセボ群で鼓膜閉鎖を認めた1耳の施術回数は3回でした。

安全性（有害事象及び副作用）

実薬群（53耳）では、施術数日後の漿液性耳漏を8耳に認め、また、施術後3ヵ月時点で鼓膜のわずかな陥凹を6耳に認めました。
耳閉感のあった患者のうち2例は鼓膜穿刺治療を要しました。感染症や重度の術後後遺症の発現はありませんでした。

試験概要

目的	鼓膜再生療法の有効性及び安全性について、プラセボを対照に検討する。
試験デザイン	無作為化、プラセボ対照試験
対象	慢性鼓膜穿孔患者56例63耳（トラフェルミン（遺伝子組換え）群（実薬群）：48例53耳、プラセボ群：8例10耳）
治療方法	実薬群ではトラフェルミン（遺伝子組換え）（100μg/mL、5～30μg）、プラセボ群では生理食塩液を鼓膜穿孔部より大きいゼラチンスポンジに浸潤させ、鼓膜穿孔縁の新鮮創化後、鼓膜穿孔部位を十分覆うように留置し、組織接着剤（フィブリン糊）数滴で接着・閉鎖した。
評価項目	有効性評価項目： 鼓膜閉鎖割合（本療法の成功指標）、耳鳴り改善割合（本療法開始前に症状がある場合、改善の有無）、耳閉感改善割合（本療法開始前に症状がある場合、改善の有無）など 安全性評価項目： 有害事象
解析計画	有効性評価項目の群間比較は、マン・ホイットニーのU検定により行った。